Translocação do EGFR para o núcleo e suas implicações no tratamento do câncer

O EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) é um membro da família de receptores EGF. A família do fator crescimento epidermal (EFG) é formada por quatro receptores de tirosina quinase (RTKs): EGFR (HER1/ErbB1), HER2/neu (ErbB2), HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4). Todos os membros da família possuem um domínio extracelular que contém um local específico de ligação (ligante), uma região transmembrana e um domínio citoplasmático com atividade “tirosina-quinase”. 

A ativação dos receptores via ligante leva a uma dimerização e ativação da via intrínseca da proteína tirosina quinase resultando na fosforilação da porção tirosina quinase. Esses eventos resultam na fosforilação de vários substratos intracelulares e na ativação de cascatas sinalizadoras intracelulares, que influencia a proliferação celular, angiogênese, invasão e metástase. O aumento da expressão ou da atividade do EGFR tem sido amplamente pesquisado em vários tipos de câncer, incluindo de células de escamosas de cabeça e pescoço, pulmão, colorretal e mama. 

Intensos esforços têm sido feitos para inibir a atividade do EGFR e HER2 utilizando anticorpos que impeçam a ligação ao domínio ligante (Cetuximab, panitumumab e trastuzumab) ou contra ás moléculas do domínio de tirosina quinase (erlotinib, gefitinib e lapatinib) como forma de tratamento. No entanto, evidências sugerem que a maioria dos tumores não responde bem ao tratamento, e os que inicialmente respondem bem, depois de um tempo tornam-se resistentes. Vários grupos de pesquisa tem tentado elucidar os mecanismos de resistência ao tratamento anti-EGFR. Evidências mostram uma nova via de ativação do EGFR, no qual ativa a translocação nuclear do EGFR e consequentemente a expressão gênica e outros processos celulares. Esta via de sinalização é bem distinta da tradicional via do EGFR, que envolve a transdução de sinais mitogênicos através da ativação de múltiplas cascatas de sinalização. O EGFR da superfície celular é translocado para o núcleo através de uma via retrógada do complexo de golgi para o retículo endoplasmático e o EGFR é translocado da interface núcleo membrana através da via da INTERNET (Integral Trafficking from the ER to the Nuclear Envelope Transport). 

Espera-se que o esforço em elucidar os mecanismos de translocação nuclear do EGFR resulte na melhoria do tratamento anti-EGFR de tumores agressivos que exibem resistência aos tratamentos convencionais. 

Neste link aqui você pode acessar nossa publicação sobre a localização nuclear do EGFR em ameloblastomas.

Assista ao vídeo abaixo e saiba mais sobre a via do EGFR:

Referências:

1) Kruser TJ, Wheeler DL. Mechanisms of resistance to HER family targeting antibodies. Exp Cell Res. 2010

2) Lo HW, Hung MC. Nuclear EGFR signalling network in cancers: linking EGFR pathway to cell cycle progression, nitric oxide pathway and patient survival. Br J Cancer. 2007.

3) Seshacharyulu P, Ponnusamy MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK. Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012

4) Wang YN, Yamaguchi H, Hsu JM, Hung MC. Nuclear trafficking of the epidermal growth factor receptor family membrane proteins. Oncogene. 2010